曲霉半乳甘露聚糖(GM)检测，主要适用于侵袭性曲霉病(IA)的早期诊断。菌丝生长时GM从薄弱的菌丝顶端释放，是IA最早释放的抗原之一。血清与肺泡灌洗液(BALF)GM检测对IA的诊断具有重要价值，可实现IA的早期快速诊断。然而，GM试验存在一定的干扰因素，常见的GM假阳性因素主要有：(1)β-内酰胺类抗生素；(2)交叉反应(如组织胞浆菌、镰刀菌、隐球菌、芽生菌病等)；(3)血液制品；(4)新生儿双歧杆菌定植；(5)其他因素等。现将GM检测的假阳性和假阴性干扰因素总结如下：

1) β-内酰胺类抗生素（包括含有酶抑制剂的抗生素）

 A.血清样本

关于哌拉西林/他唑巴坦(TZP)引起的GM假阳性研究有很多。哌拉西林是青霉的发酵产物，青霉细胞壁中含有GM^[1]。2003年首次报道的研究发现患者使用的四批次TZP中含有GM ^[2]。2018年的一项研究对三个国家(PiSATM，墨西哥；VitalisTM，哥伦比亚； PfizerTM，美国)生产的TZP进行了GM检测，结果发现只有墨西哥公司生产的TZP出现了假阳性，同时对本公司生产的阿莫西林、双氯西林、头孢曲松、头孢噻吩药品进行GM试验检测，均未出现假阳性[3]。目前，有证据表明世界各地(美国，意大利，巴西、美国、韩国)TZP配方已不再与GM试验的假阳性相关。但是，一些国家(法国和土耳其)TZP配方仍然存在问题^[4-9]。在中国TZP的配方是否还存在问题，目前尚不清楚。

阿莫西林/克拉维酸(AMC)是另一种被认为可引起血清GM试验假阳性的抗生素，2004年首次报道了一例55岁的女性肺炎患者，从2004年2月2日至2月13日每日三次静脉注射 AMC预防治疗。结果发现GM检测值从2月3日的0.06升到2月5日的4.01，在 2月12日增加到6.1 ^[10]。

此外，其他抗生素也有可能引起GM试验假阳性。2010年的一项研究报道了不同抗生素引起血清GM试验的假阳性研究。结果发现不同抗生素血清样本GM试验的假阳性分别是AMC(26.7%，4/15)，TZP (58.3%，7/12)，头孢吡肟(CFP)(14.3%，1/7)，头孢哌酮/舒巴坦(CPZ-SB)(66.7%，2/3)^[11]，如图1。

图1 所有患者血清半乳甘露聚糖的指数和分布(N=87)。

缩写：AM-CL，阿莫西林-克拉维酸；PIP-TZ，哌拉西林-他唑巴坦；CTX，头孢曲松；CFP，头孢吡肟；CPZ-SB，头孢哌酮-舒巴坦；CBP，碳青霉烯类；FQ，氟喹诺酮；TMP-SMX，甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑； Clinda，克林霉素；Vanco，万古霉素

B.肺泡灌洗液（BALF）样本

对于BALF GM的假阳性因素研究较少，目前有报道的主要有抗生素的使用以及灌洗液本身引起。

2010年研究报道了不同抗生素引起BALF GM检测的假阳性研究。结果发现不同抗生素BALF样本GM检测的假阳性分别是AMC(27.3%，3/11)，TZP (50%，4/8)，头孢吡肟(CFP)(16.7%，1/6)，头孢曲松(CTX)(45.5%，5/11)，碳青霉烯类(CBP)(45.5%，5/11)如图2^[11]。但是目前抗生素对BALF GM的影响仍需近一步的研究确认。

图2 所有患者BALF指数和分布(N=71)。

缩写：AM-CL，阿莫西林-克拉维酸；PIP-TZ，哌拉西林-他唑巴坦；CTX，头孢曲松；CFP，头孢吡肟；CPZ-SB，头孢哌酮-舒巴坦；CBP，碳青霉烯类；FQ，氟喹诺酮；TMP-SMX，甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑；Clinda，克林霉素；Vanco，万古霉素。

葡萄糖酸盐的勃脉力(Plasmalyte)溶液，其生产是由葡萄糖在霉菌发酵产生。勃脉力可作为水、电解质的补充源和碱化剂。加入正在输注的血液组分或作为血细胞的稀释液。研究表明，采用含葡萄糖酸盐的勃脉力溶液进行BALF采集会出现GM检测假阳性，如图3所示。

图3 样本的GM检测

2) 交叉反应  

2019年最新的研究报道肺隐球菌患者隐球菌荚膜多糖与血清GM存在交叉反应。29例肺隐球菌病患者，其中16例(55.2%)患者血清GM高于cut off 值。在隐球菌病治疗后，GM值显著下降^[12]。 

2012年的研究报告4例组织胞浆菌感染的实体器官移植患者，其血清或BALF出现了GM试验的假阳性结果。与此同时，在曲霉阳性标本中也可以检测组织胞浆抗原，从2007年1月至2010年12月，2432例曲霉GM检测阳性患者，对其中的514例(21%)进行了组织胞浆菌抗原检测，其中27例为GM检测阳性^[13]。  

2012年的一项研究共11例患者，其中 8例为血液系统恶性肿瘤确诊为播散性镰刀菌感染，另外三名是中性粒细胞减少可能的镰刀菌感染患者，这11例患者中有9例出现GM检测阳性^[14]。  值得注意的是，不同厂商的GM试剂盒使用的标记捕获抗体不同，可能导致交叉反应也不同，以上交叉反应研究结果是基于伯乐(Bio-Rad)的GM试剂盒。

3) 血液制品

2012年的一项研究收集8例非曲霉感染患者的血清样本，接受血小板输注前(输注前6小时)和血小板输注后(在完成输注后30分钟内)进行GM检测。结果发现血小板输注前GM检测的中值为0.20，所有接受血小板输注后GM中值为1.54，为阳性，如图4^[15]。同时，输入免疫球蛋白也可能造成GM假阳性。

图4  未感染患者的输血前和输血后半乳甘露聚糖水平

4) 新生儿双歧杆菌定植

研究发现，双歧杆菌属是人类正常胃肠道微生物群落，占成人总粪便微生物群的6％，在母乳喂养和配方奶粉喂养婴儿的粪便微生物菌群分别占到91％和75％^{[16, 17]}。研究表明新生儿粪便均显示GM与双歧杆菌数量相关。由于人体肠道中存在高浓度的双歧杆菌，这些细菌或排泄的脂多糖可能导致特别是新生儿血清GM检测阳性^[18]。

5) 其它因素

还有一些特殊的发现，如棉签包裹的脑活检组织，GM检测出现假阳性结果。将干净的棉签灌洗样品进行GM检测出现阳性结果。这表明与GM产生交叉反应的表位存在与棉花中^[19]。另外，有实验室报道，当收集血清的EP管没有保管好，被纸盒等污染也会出现GM检测假阳性，这些问题都应该尽量避免^[20]。

在动物模型中证明两性霉素B的预防性给药可阻断半乳甘露聚糖和菌丝体生长的表达^[15,20,31]。  

研究表明，在诊断曲霉菌病前2周内给予伊曲康唑或两性霉素B制剂预防性和经验性抗真菌治疗，结果发现曲霉的敏感性降低至20%以下，如图5所示。  

2000年报告了一例慢性肉芽肿病患者，其患有侵袭性肺曲霉病和膈下脓肿。治疗期间，在脓肿中能检测到高水平的曲霉抗原，但在血清中检测不到循环抗原和曲霉DNA。

图5  GM检测敏感性

综上所述，应尽量规避对GM检测可能产生的干扰因素。针对新入科室高度怀疑的曲霉感染患者应尽早进行血清GM的筛查，减少治疗过程中因输注血液制品和抗生素治疗后产生的干扰因素；对高度怀疑的曲霉感染患者建议治疗过程中进行GM连续检测，避免单次检测的不准确性；针对预防给药后仍高度怀疑的曲霉感染患者血清GM检测阴性，则可考虑BALF GM和曲霉IgG抗体检测，提高检测的敏感性。

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